Science：癌症免疫疗法新近靶点——VISTA

虽然飞翼需要庞大的免疫来对外用感染，但免疫也必须控制这种反应的强度，以免对有益于其组织产生伤害。在过去10年里，美国研究团队Randolph Noelle指导教授设计团队已经断定了许多被免疫用来“缓和”免疫的分子。不过，尽管这些被专指“失掉病态若有恒定特异病态”的分子往往是有益于的，必须通过恒定T细胞不会对自身外用原的免疫来限制自身免疫的工业发展，但它们也不会像“刹车”一样限制免疫对癌细胞不会的奇袭。VISTA就是这类失掉病态若有恒定特异病态中的一种, 在肺癌腹水中起着关键作用。

VISTA全专指V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被断定的其它在活化的T细胞不会不会上表述的失掉病态若有恒定特异病态不同，VISTA是一种在naïve T细胞不会不会上表述的诱导病态蛋白。之前有数证据断定，敲除VISTA蛋白质不会不断上调T细胞不会内皮细胞的外用免疫力。

在1年底17日月所刊登于Science杂志上的一项分析中，Noelle指导教授设计团队进一步调查了VISTA在维持naïve T细胞不会沉默和耐受之外的功能性[1]。

分析断定，VISTA的蛋白质纠正不会引致naïve T细胞不会亚群的原先分布：沉默（不活动）亚群特别是在减少，潜意识样应答T细胞不会亚群减少。在缺乏固有VISTA表述的情况下，naïve T细胞不会在一般说来表型和转录水衡乏善可陈为不会对T细胞不会蛋白和细胞不会特异病态冲动产生更强的响应。VISTA蛋白质纠正或用免疫堵塞VISTA不会引致外用原特异病态T细胞不会特别是在增量以及耐受病态减低。不过，在炎症条件下，VISTA在外用原特异病态T细胞不会上的表述减低，其限制 naïve T细胞不会响应的能力不会变成。分析者们忽视，这些断定断定，VISTA是naïve T细胞不会一个独特的失掉病态若有蛋白。

Noelle指导教授表示，VISTA可能是恒定肺癌和自身免疫病态营养不良中免疫一个有意思的途径。就像其它失掉病态若有恒定特异病态一样，在肺癌中堵塞VISTA可能不会进一步提高病原体产生外用特异病态免疫的能力。

事实上，迄今，有数小分子VISTA的药物进入病理分析先决条件，如CA-170。

CA-170是一款同样病态小分子PD-L1和VISTA的口服分子结构双重拮外用剂。根据其开发商之一Curis官方网站介绍，VISTA与PD-L1具有相像的结构，两者都是T细胞不会功能性的有效诱导特异病态。之前有数动物分析断定，PD-1/PD-L1相互作用以及VISTA的协同堵塞可改善某些数学模型中的外用反应[2]。病理前数据库揭示，CA-170在多种数学模型中乏善可陈借助于了类似于PD-1或VISTA免疫的外用作用，且毒理学分析证明其是安全的。

2年底6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将捐献并开展一项IIb/III期随机分析，在约240唯非上皮细胞非小细胞不会肺癌(nsNSCLC)患儿中评估CA-170协同放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上刊登CA-170病患多种类型（包括nsNSCLC）患儿的IIa期“篮子分析”的病理数据库。分析结果揭示，与各种PD -1/PD-L1免疫相比，CA-170在nsNSCLC患儿中揭示借助于了良好的安全病态和有效病态。数据库支持CA-170有可能成为nsNSCLC的病患同样。

除了分子结构CA-170，Curis还在本年度1年底从ImmuNext母公司授予了开发和商业化用于肺癌病患的VISTA免疫的独家全世界投票权，包括ImmuNext的抛离化合物CI-8993（之前为JNJ-61610588）——一款位处病理先决条件的VISTA他汀。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作开发。2016年，Janssen启动了CI-8993的病理分析，在Ia期结果断定评估其病患更早虚拟瘤的安全病态、药代动力学和药效学。分析招募了12唯患儿，其中1唯患儿借助于现了与细胞不会特异病态释放综合征关的的剂量限制副作用。后来，Janssen同样结束分析，ImmuNext原先授予了对CI-8993的控制权。根据月所的协议，Curis构想在2020年原先启动CI-8993的Ia/Ib期分析。

VISTA也被专指PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1就是指物），最早于2011年3年底由Noelle指导教授设计团队断定。刊登于Journal of Experimental Medicine杂志上的论文探究，VISTA是失掉恒定T细胞不会反应的一种新型免疫恒定分子，可能在自身免疫的工业发展以及肺癌免疫监视中充分发挥着作用[3]。同年7年底，耶鲁大学展览品衡教授设计团队在The Journal of Immunology杂志上刊登的一项分析并称，他们断定了PD-1H（后来被确认也就是VISTA），且确认，PD-1H在小鼠多种其组织（包括脾脏、肺脏、大脑、肺、关节、肾脏、睾丸等）中以及造血细胞不会表面广泛表述[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）关的的分析刊登。两三年前，思坦维在开发PD-1免疫的同时非议到了VISTA（PD-1H）这个免疫恒定分子，并启动关的免疫的研制出。然而，由于之前长三期以来并未鉴定借助于VISTA（PD-1H）的阴离子或蛋白，针对该途径的药物研制出工作受到了一定的阻碍。不过，近两年，研究团队们媒体报道了一些关的困难重重。唯如，2018年9年底，来自R&D Systems母公司的分析人员率先媒体报道了VISTA（PD-1H）的阴离子——VSIG‐3，且确认VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA渠道诱导人类T细胞不会功能性[5]。而2019年10年底，来自BMS的设计团队在一篇Nature论文中探究，VISTA（PD-1H）在酸病态pH条件下（如微环境中一样）同样病态地参与和诱导T细胞不会，而VISTA胞外域边缘的多个乙酰(histidine)底物内皮细胞其与粘附和共诱导蛋白（adhesion and co-inhibitory receptor）P同样芝糖蛋白阴离子-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)建构。分析还确认，在酸病态环境下同样病态堵塞VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互作用的免疫确实在人体内完胜VISTA内皮细胞的腹水[6]。

除了这些断定，展览品衡教授及其同事本年度1年底在PNAS杂志上刊登了一项重要成果，探究了人类VISTA(PD-1H)胞外域物理病态质（分辨率1.9 Å），并近期分析了VISTA(PD-1H)特征结构对其功能性的表彰，这些断定对以后的药物研制出具有重要指导意义[7]。

相比较来说，尽管不像PD-1一样首选，但VISTA（PD-1H）应该不会愈加受非议，且是一个众所周知的途径。前期分析揭示，小分子VISTA（PD-1H）的免疫建构位点不同可能不会带来完全只不过的两种结果，一种是应答VISTA（PD-1H）诱导免疫，另一种是诱导VISTA（PD-1H）应答免疫。对VISTA（PD-1H）阴离子或蛋白的原先认识愈加清晰将有利于后续的药物研制出。似乎该途径最终能不能中药材，要有所不同能否挑选借助于“有用的免疫”。尽管迄今这一领域还有很多相符，但由于VISTA（PD-1H）免疫正因如此病患自身免疫病态营养不良的潜力（不足之处：展览品衡教授设计团队2019年12年底刊登在Science Translational Medicine上的一篇分析断定，给红斑狼疮数学模型小鼠药剂PD-1H兴奋病态免疫后，小鼠不仅发病早先，皮肤营养不良也以求缓和[8]），也有外用的想要，因此，是一个值得之前探险和跟进的途径。

关的论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

以下内容：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（；也：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（；也：Science）

3# 涎腺腺样囊病态癌中cyclin+D1、p27、Ki67表述的分析

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（；也：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（；也：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（；也：ImmuNext）

7# 展览品衡设计团队连发两文媒体报道PD-1H腹水渠道在自身免疫病中的作用